Από τα θηλαστικά που ζουν στο νησί, ξεχωρίζει ένα είδος σκίουρου, ο Περσικός σκίουρος ή όπως τον λένε οι ντόπιοι, γαλιάς (Sciurus anomalus) ο οποίος προέρχεται από τις ακτές της Ασίας και δεν συναντάται πουθενά αλλού στην Ευρώπη. Άλλα θηλαστικά που εντοπίζονται στη Λέσβο είναι η αλεπού (Vulpes vulpres), το πετροκούναβο (Martes foina), η νυφίτσα (Μustela nivalis), ο σκαντζόχοιρος (Erinaceus concolor), ο λαγός (Lepus capensis), το αγριοκούνελο (Oryctolagus cuniculus), ενώ σε κάποιους υγρότοπους του νησιού ζουν ακόμα βίδρες.
Επίσης, έχουν καταγραφεί πολλά είδη νυχτερίδας. Ξεχωρίζει το ενδημικό υποείδος του νησιού, η μικρομυωτίδα (Myotis blythi subsp lesviacus) και ακολουθούν τα αυστηρά προστατευόμενα και απειλούμενα είδη όπως είναι ο τρανορινόλοφος (Rhinolophus ferrumequinum), ο μικρορινόλοφος (Rhinolophus hipposideros), ο μεσορινόλοφος (Rhinolophus euryale), ο ρινόλοφος του Μέχελι (Rhinolophus mehelyi), ο ρινόλοφος του Μπλάσιους (Rhinolophus blasii) και η τρανομυωτίδα (Myotis myotis).
Στις θάλασσες του νησιού, εμφανίζεται το πλέον απειλούμενο θηλαστικό της Ευρώπης, η Μεσογειακή Φώκια (Monachus monachus) καθώς και τρία είδη δελφινιών, το ρινοδέλφινο (Tursiops truncatus),το κοινό δελφίνι (Delphinus delphis) και το ζωνοδέλφινο (Stenella caeruleoalba).